La expedición debía descubrir un paso para llegar a las Molucas (islas de la Especiería) y estaba equipada con tres pequeñas carabelas y sesenta marineros. El monopolio del comercio con Oriente estaba en manos de la Corona portuguesa, que desarrollaba una ingente tarea de espionaje en todos los puertos españoles. Los barcos fueron alistados en Lepe en secreto, uno de 60 toneles (Santa María de la Merced) y los otros dos de 30, aportando el rey 4.000 ducados de oro como contribución a la expedición. En concepto de préstamo, el rey también aportó 4 lombardas grandes (cañones) y 60 coseletes (armaduras). Se embarcaron provisiones para dos años y medio de viaje.

Díaz de Solís recibió del rey un adelanto de un año y medio de salario y se le prometía un tercio de los beneficios que se obtendrían de la expedición, junto a los armadores. Otro tercio se reservaba para el rey y el resto para distribuir entre los marineros.
Descubierta la proximidad de la partida de Díaz de Solís, los portugueses intentaron sabotear los tres barcos, lo que falló y los barcos se trasladaron de Lepe a Sevilla el 12 de junio, pero la Santa María de la Merced zozobró a causa del exceso de carga y hubo pérdidas y retrasos, debiendo comprarse otra carabela. Luego de trasladarse desde Sevilla, la partida de la expedición se realizó desde el fondeadero de Bonanza en el puerto de Sanlúcar de Barrameda el 8 de octubre de 1515.
Juan Díaz emprendió su último viaje en la búsqueda del pasaje transoceánico, y en caso de encontrarlo, planeaba atravesar el océano Pacífico hasta alcanzar el Extremo Oriente. Viajaban en la expedición Juan de Ledesma, Pedro de Alarcón (como contador y escribano de la armada) y Francisco de Marquina (como factor), estos dos últimos nombrados por el rey, los pilotos Juan de Lisboa y Rodrigo Álvarez, el maestre Diego García de Moguer y el alférez Melchor Ramírez.Luego de hacer una escala de reaprovisionamiento en Santa Cruz de Tenerife, en las islas Canarias, se dirigieron a la costa del Brasil, que alcanzaron al divisar el cabo San Roque, al sur del cabo de San Agustín, hacia donde los llevaron las corrientes marinas. Continuaron luego siguiendo hacia el sur la costa brasileña, pasando por el cabo Frío, la bahía de Guanabara (río de Janeiro), en donde obtuvieron provisiones de los indígenas. Luego pasaron por el «cabo de Navidad», y alcanzando el «río de los Santos Inocentes» el 28 de diciembre (actual Santos). Díaz de Solís navegó lentamente hacia el sur a la vista de tierra.

Prosiguió explorando la costa riograndense y la uruguaya, pasando el «cabo de las Corrientes» (posiblemente el de Santa Marta Grande) y la «isla de San Sebastián de Cádiz» el 20 de enero (cercana al cabo Polonio), alcanzando la isla de Lobos y Punta del Este el 2 de febrero. Allí tomó posesión de la tierra en nombre del rey de España, erigiendo una cruz al son de trompetas ante el escribano Alarcón, llamando al lugar «Puerto de Nuestra Señora de la Candelaria» (posiblemente en la actual Maldonado).
Pasaron el Cabo de las Corrientes y más a delante fueron a surgir al Río de los Patos en 34 grados y un tercio, entraron luego en un agua que por ser tan espaciosa, y no salada, llamaron Mar Dulce, que pareció después ser el río que hoy llaman de la Plata y entonces dijeron de Solís.

Viendo indígenas en la costa oriental, Díaz de Solís intentó desembarcar en un bote con siete de sus tripulantes, en un paraje entre Carmelo y Punta Gorda, o en alguna isla situada frente a esa costa.

Solís y sus compañeros fueron atacados por sorpresa por un grupo de indígenas que los mataron y descuartizaron ante la mirada del resto de los marinos, que observaron impotentes desde el buque, fondeado a tiro de piedra de la costa. Los cadáveres fueron asados y devorados por los indígenas.

Bibliografía consultada:
- Revista General de Marina
- Historia Marítima Española. Francisco Javier Oubiña Oubiña.
- Enciclopedia General del Mar.
- Wikipedia. https://es.wikipedia.org.
- https://www.pinterest.es
- http://armada.mde.es/ArmadaPortal/page/Portal/ArmadaEspannola/conocenos_historia.
- Diversos foros como:
- foro.todoavante.es
- foro.todoababor.es
- https://foronaval.com
- https://blogcatedranaval.com
- spanishnavalhistory.blogspot.com
- https://vadebarcos.net
- mapasilustrados.com
- hispanismo.org
- navalaction.com